Karl-Heinz Simon studierte Klavier bei den Professoren Peter Eicher, Maria Jesus Crespo (Barcelona) und Josef Anton Scherrer (Köln). Darüber hinaus bildete er sich regelmäßig weiter in Meisterkursen u.a. bei Karl-Heinz Kämmerling, Lev Natochenny, Aquiles Delle Vigne und insbesondere bei Nikita Jushanin.

Eine rege Konzerttätigkeit als Solist, im Klavierduo und als Kammermusiker führte ihn in zahlreiche deutsche und europäische Städte und Festivals, u.a. zum internationalen Klavierduofestival in Bad Herrenalb, in die Alte Oper in Frankfurt und ins Ludwigsburger Schloss. Von seinen Aktivitäten liegen diverse CD- und Rundfunkaufnahmen vor.

Schon früh widmete er sich der Förderung junger Pianisten. Zahlreiche Schüler seiner Klasse sind Preisträger bei nationalen und internationalen Wettbewerben. Regelmäßig leitet er künstlerische und pädagogische Fortbildungen und wird als Juror zu Klavierwettbewerben eingeladen. Außerdem war er bis 2018 mehrere Jahre künstlerischer Leiter beim Kultursommer Rheinland-Pfalz in Germersheim.

Zum Wintersemester 2017 erhielt er einen Ruf als Professor für Klavier und Klaviermethodik an die Hochschule für Musik „Carl Maria von Weber“ in Dresden.